Kalciumkänslig switch förbättrar effekten av cancerläkemedel

Ett forskarteam lett av Sophia Hober, professor vid Kungliga Tekniska högskolan (KTH), har utvecklat ett kalciumaktiverat leveranssystem som kan möjliggöra mer riktad behandling, lägre läkemedelsdoser och mindre påverkan på frisk vävnad. Arbetet har genomförts i samarbete med Stanford University och Umeå universitet, och resultaten har publicerats i PNAS, från U.S. National Academy of Sciences. 

Det nya konceptet adresserar ett vanligt problem med målsökande läkemedel: de binder alltför hårt till tumörernas receptorer, vilket hindrar dem från att nå sitt mål. Den starka bindningen kan visserligen blockera receptorns tumörtillväxtsignaler, men ADC:er (Antibody–Drug Conjugates) är egentligen avsedda att transportera sitt giftiga läkemedel till cellens egentliga mål – lysosomen, den organell där det målsökande proteinet bryts ned och toxinet frigörs, vilket är nödvändigt för att den avsedda celldöden ska ske. 

För att lösa detta har forskarna utvecklat en kalciumkänslig molekylär “switch” som binder starkt till cancercellens receptor utanför cellen, där kalciumhalterna är relativt höga. 

När det läkemedelsbärande proteinet (CaRA; calcium-regulated affinity) har bundit till EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) på cellytan tas complexet in i cellen och förs in i små intracellullära blåsor där kalciumhalten gradvis sjunker. Eftersom bindningen är kalciumberoende lossnar CaRA från receptorn när koncentrationen av kalcium blir tillräckligt låg. Receptorn kan då återföras till cellytan, medan CaRA fortsätter sin färd mot lysosomen, som fungerar som cellens nedbrytningsstation, med sin läkemedelslast. 

– Kalciumswitchen är inbyggd i läkemedelsdesignen. Den känner av kalciumnivån och anpassar sin bindning automatiskt, säger Sophia Hober. 

Medförfattarna Malin Jönsson och Marit Möller, båda postdoktorer vid KTH, genomförde studien på levande mänskliga cancercellinjer med det cytotoxiska ämnet mertansin kopplat till proteinet. De rapporterar att den koncentration av CaRA–EGFR–DM1 som krävdes för att döda 50 procent av cellerna med högt EGFR-uttryck var mycket låg, vilket indikerar att molekylen är mycket effektiv. Konjugatet hade ingen effekt på celler med lågt EGFR-uttryck. 

– Läkemedelskonjugatet är mycket selektivt – det dödar bara celler som uttrycker höga nivåer av EGFR och lämnar friska eller lågt EGFR-uttryckande celler opåverkade. Det visar att läkemedlet känner igen målcellerna mycket bra och ger ett brett terapeutiskt fönster, vilket är avgörande för att begränsa biverkningar, säger Malin Jönsson. 

Vetenskaplig publicering:

Engineered calcium-regulated affinity protein for efficient internalization and lysosomal toxin delivery, PNAS, DOI: 10.1073/pnas.2509081122

För ytterligare information kontakta:

Sophia Hober, professor KTH, tel. 08-790 87 94, sophia@kth.se