DNA:s veckning viktigare för cellfunktion än tidigare känt

– Vi är väldigt glada över de här resultaten, eftersom de breddar vår förståelse för DNA:s roll som en dynamisk regulator, inte bara som en statisk ritning med information, säger Nasim Sabouri, professor vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet, som har lett studien som publiceras i tidskriften Nucleic Acids Research. 

Som ett flygplan

Precis som ett papper kan vikas till olika origamiformer, som en fågel eller ett flygplan, kan DNA också vikas i andra former än den klassiska dubbelspiralen. En av dessa former kallas G-quadruplex, eller G4, och förekommer i delar av genomet – cellens genetiska instruktioner – som är avgörande för hur celler växer, hanterar energi och reglerar vilka gener som stängs av och på. 

– Hos människor har G4-strukturer ofta kopplats till negativa effekter, som cancer och neurodegenerativa sjukdomar. Men vi ville undersöka en annan aspekt: kan en enskild G4 struktur faktiskt spela en konstruktiv, positiv roll i regleringen av genaktivitet? säger Nasim Sabouri. 

Med hjälp av jästceller och gensaxen CRISPR-Cas9 introducerade forskarna små mutationer i en G4-struktur som ligger nära en gen som är viktig för cellens energibalans. Målet var att se hur en förändring av G4-strukturens form, utan att ta bort den helt, skulle påverka genen och därmed cellens beteende.  

Omfattande förändringar

– Det vi upptäckte var både spännande och oväntat, säger Ikenna Obi forskare i Sabouris forskargrupp och förste-författare till studien. 

Forskarna såg att mutationerna i G4-strukturen ledde till omfattande förändringar i cellens ämnesomsättning och genuttryck. Mest anmärkningsvärt var att mutationerna störde ett av cellens centrala energisystem. 

– Vi upptäckte att även en liten förändring i DNA:s form kan få stora effekter i hela cellen och dess funktioner, säger Pallabi Sengupta, postdoktor i Sabouris forskargrupp, som bidrog till studien. 

Det är första gången som forskare har visat att en enskild G4-struktur i jäst kan reglera både genaktivitet och metabolism, vilket utmanar uppfattningen att G4-strukturer enbart är problematiska. Det visar också att DNA inte bara är en statisk ritning, utan en aktiv och dynamisk spelare i cellens funktion. 

Metabola förändringar

– Vi förväntade oss viss påverkan på genuttrycket, men omfattningen av de efterföljande metabola förändringarna var överraskande, förklarar Nasim Sabouri. 

Genom att visa hur G4 påverkar genaktivitet och energibalans öppnar forskningen nya dörrar för att förstå och potentiellt behandla tillstånd som cancer och metabola sjukdomar som diabetes, där genreglering och energibalans är rubbade. 

– Den här studien skapar spännande möjligheter för både biologisk grundforskning och flera applikationer, konstaterar Nasim Sabouri.  

Om studien

CRISPR-Cas9 Targeting of G-Quadruplex DNA in ADH1 promoter Highlights its role in Transcriptome and Metabolome Regulation 
Ikenna Obi, Pallabi Sengupta, Nasim Sabouri
doi.org/10.1093/nar/gkaf853
Studien har finansierats av Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och Insamlingsstiftelsen på Umeå universitet.
Analyserna genomfördes vid Swedish Metabolomics Centre vid KBC, Umeå universitet, som också är en enhet vid SciLifeLab. Nasim Sabouri är gruppledare vid SciLifeLab.