Individanpassad dosering kan krävas för bättre effekt av nytt ALS-läkemedel

Amyotrofisk lateralskleros, ALS, är en neurodegenerativ sjukdom som drabbar de nervceller som styr musklernas rörelser och som leder till muskelförtvining och förlamning. Patienterna avlider vanligtvis i koldioxidnarkos inom tre till fem år efter att de första symtomen uppträtt. Majoriteten av patienterna har ingen ärftlig bakgrund, medan cirka 3–5 procent har en mutation i SOD1-genen som sjukdomsorsak.

SOD1 är ett viktigt enzym som skyddar kroppens celler från skador orsakade av reaktiva syreföreningar, "fria syreradikaler". Mutationerna destabiliserar enzymets naturliga struktur, vilket leder till felveckning av proteinmolekylerna som då ansamlas och bildar giftiga aggregat inne i nervceller.

Tofersen är det första läkemedlet som specifikt godkänts för behandling av ALS-patienter med en SOD1-mutation och är utformad för att minska mängden SOD1 i cellerna. Behandlingen innebär samtidigt att skyddet mot syreradikaler minskar eftersom nivån av SOD1 sjunker.

– Det finns sannolikt en gräns för hur lågt man kan trycka ned SOD1-mängden utan att orsaka problem. Barn som föds helt utan fungerande SOD1 utvecklar nämligen också motorneuronsjukdom, säger Laura Leykam, doktorand på Institutionen för medicinsk biovetenskap vid Umeå universitet.

Hennes forskning visar att SOD1 finns i en tiondel så stor mängd i nervsystemet som man tidigare har trott. Mängden varierar mellan olika vävnader men i snitt utgör enzymet 0,16 procent av alla proteiner i centrala nervsystemet, vilket ändå gör det till ett vanligt förekommande protein.

Vanligtvis mäts SOD1-mängden hos patienter i blod men forskargruppen kring Laura Leykam har utvecklat en metod för att kunna mäta enzymaktiviteten i ryggmärgsvätska, vilket ger en bättre inblick i vad som pågår i centrala nervssystemet. Med metoden har hon undersökt ryggmärgsvätska från 20 ALS-patienter, med 15 olika SOD1-mutationer, som behandlades med tofersen 100 mg i månaden. Proven är skickade till Umeå universitet från neurologkliniker i andra europeiska länder där tofersen är godkänd för behandling av ALS. Mätningarna visar att aktiviteten minskade i olika grad hos alla behandlade patienter och att det tog mellan fyra och tolv månader innan behandlingen gav full effekt.

Intressant nog såg hon att enzymaktiviteten inte bara varierar mellan patienter med olika mutationer utan även mellan patienter med samma mutation i SOD1 och mellan olika mätningar under behandlingstiden. Dessa skillnader kan vara en del av förklaringen till att några patienter har en utmärkt effekt av tofersen (rätt dosering) medan enstaka andra patienter har sämre effekt och någon ingen effekt.

– Det här tyder på att individuell dosering kan vara nödvändig vid behandling av patienter med tofersen för att uppnå ännu bättre klinisk effekt och samtidigt undvika negativa sidoeffekter, säger Laura Leykam.

En viktig slutsats är att det troligtvis finns utrymme för högre doser då ingen av patienterna var i närheten av en aktivitetsnivå som kan antas vara skadligt låg.

– Min förhoppning är att SOD1-aktivitetsmätning ska bli rutin i uppföljningen av ALS-patienter som får tofersen och liknande SOD1-reducerande behandlingar som för närvarande är under utveckling. Det kan vara avgörande för effektiv behandling och visa vägen mot mer individanpassad läkemedelsdosering, säger Laura Leykam.

ALS-forskargruppen vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus som Laura Leykam ingår i är den första forskargruppen i världen som har lyckats utveckla en metod för precisionsmätning av SOD1 i ryggmärgsvätska och därmed i centrala nervsystemet.

Om avhandlingen

Laura Leykam, Institutionen för medicinsk biovetenskap vid Umeå universitet, försvarar sin avhandling Quantitative studies of superoxide dismutase 1 in amyotrophic lateral sclerosis.
Huvudhandledare är Per Zetterström.
Disputationen äger rum fredag 27 februari klockan 9.00 i Humanisthuset på campus i föreläsningssalen Hum.D.230 Hohaj. Disputationen hålls på engelska. Disputationen går också att följa via Teams:

https://teams.microsoft.com/meet/38025177671481?p=clpWWkEG2Vc1jhAVDG

Torsdagen den 26 februari klockan 16.00, håller hennes opponent, professor emeritus Neil Cashman, Vancouver Health ALS Centre och University of British Columbia i Kanada, en föreläsning om framsteg inom behandling av proteinfelveckningssjukdomar som exempelvis ALS. Föreläsningen är öppen för alla och hålls i salen Betula i anslutning till Medicinska biblioteket i byggnad 6M på Norrlands universitetssjukhus.