Tymus spelar en avgörande roll under graviditeten

Tymus är ett organ i immunsystemet där specialiserade immunceller, så kallade T-lymfocyter, mognar. Dessa celler, också kallade T-celler, förflyttar sig till blod och vävnader för att bekämpa smittämnen och cancer. En viktig undergrupp av T-celler, känd som regulatoriska T-celler eller Treg, mognar också i tymus och har som uppgift att reglera andra immunceller.

I den här studien upptäckte forskarna att kvinnliga könshormon under graviditeten instruerar tymus att producera Tregs som är specialiserade på att ta hand om fysiska förändringar under graviditeten. Studien—som involverar forskare vid Karolinska Institutet, IMBA – Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences i Wien och University of British Columbia i Vancouver—avslöjar vidare att RANK, en receptor som uttrycks i tymiska epitelceller, är den avgörande molekylen bakom denna mekanism.

– Vi visste sedan tidigare att RANK uttrycks i tymus men dess funktion under graviditeten har hittills varit okänd, säger Magdalena Paolino, biträdande lektor och gruppledare vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet och studiens försteförfattare.

För att öka kunskapen studerade forskarna möss där RANK hade avlägsnats från tymus.

– Frånvaron av RANK förhindrade produktionen av Tregs i tymus under graviditeten. Detta resulterade i färre Tregs i moderkakan, vilket ledde till fler missfall, säger Magdalena Paolino.

Minskad glukosmetabolism

Studien visar också att vid normala graviditeter förflyttar sig de regulatoriska T-cellerna till moderns fettvävnad för att förhindra inflammation och bidra till att kontrollera glukosnivåerna i kroppen. Gravida möss som saknade RANK hade höga nivåer av glukos och insulin i blodet och flera andra indikatorer på graviditetsdiabetes, inklusive hög fostervikt.

– I likhet med barn till kvinnor med graviditetsdiabetes så var de nyfödda mössen till mammor utan RANK mycket större än genomsnittet, förklarar Magdalena Paolino.

Dessutom visade sig bristen på Tregs under graviditeten resultera i långvariga effekter på avkommorna, som förblev diabetiska och överviktiga under deras livstid. Överföring av Tregs från tymus till möss som saknade RANK återställde i stort sett graviditeterna till det normala, med färre missfall samt lägre glukosnivåer i blodet och födelsevikter.

Paralleller till graviditet hos kvinnor

Forskarna analyserade också kvinnor med graviditetsdiabetes, och fann att även de hade färre antal Tregs i moderkakan, i likhet med studierna på möss.

– Dessa resultat förändrar vår syn på tymus som ett aktivt och dynamiskt organ som är nödvändigt för att skydda graviditeten. De bidrar också med nya molekylära insikter om graviditetsdiabetes, en sjukdom som påverkar många kvinnor och som vi fortfarande vet ganska lite om. Det betonar också hur viktigt det är att vårdpersonal undersöker och hanterar glukosmetabolism hos gravida kvinnor för att avvärja potentiella långsiktiga effekter, säger Magdalena Paolino.

Studien möjliggjordes tack vare ett nära samarbete mellan Magdalena Paolinos laboratorium på Karolinska Institutet och Josef Penningers laboratorier på IMBA och UBC. Forskare från CeMM Institute och Medical University i Wien, samt University of Birmingham och Oxford i Storbritannien medverkade också i studien.

Medförfattaren Josef Penninger konstaterar att hur omkoppling av tymus bidrar till en hälsosam graviditet var ett av de återstående mysterierna inom immunologi—fram till nu.

– Vårt arbete över många år har nu inte bara löst detta pussel—graviditetshormoner omkopplar tymus via RANK—utan banat väg för ett nytt paradigm: tymus förändrar inte bara moderns immunsystem så fostret tillåts utan styr även moderns metaboliska hälsa, säger Josef Penninger.

Forskarna har fått finansiering via anslag från Karolinska Institutet, Ragnar Söderbergs Stiftelse, Vetenskapsrådet, Swiss National Foundation, Wellcome Trust, MRC, CRUK, Austrian Science Fund, European Training Network, IMBA, a Canada150 Chair, T. von Zastrow foundation och European Research Council.

Publikation: “RANK links thymic Tregs to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy”, Magdalena Paolino, Rubina Koglgruber, Shane J. F. Cronin, Iris Uribesalgo, Esther Rauscher, Juergen Harreiter, Michael Schuster, Dagmar Bancher-Todesca, Blanka Pranjic, Maria Novatchkova, Andrea White, Verena Sigl, Sabine Dekan, Juan P. Fededa, Thomas Penz, Christoph Bock, Lukas Kenner, Georg A. Holländer, Graham Anderson, Alexandra Kautzky-Willer, and Josef M. Penninger, Nature, online 23 december, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-03071-0

För mer information, kontakta:Magdalena Paolino, biträdande lektor och gruppledareInstitutionen för medicin, Solna, Karolinska InstitutetTel: 070-420 4482E-post: magdalena.paolino@ki.se