Ny orsak till spädbarnsepilepsi upptäckt

Genom storskaliga genetiska analyser vid SciLifeLab i Stockholm, av en familj med två drabbade barn, kunde mutationer påvisas i en gen som kodar för transportproteinet KCC2. I samarbete med forskare vid University Collage London kunde ytterligare barn i en familj med en mutation i samma gen identifieras. Två av barnen i varje familj uppvisade liknande kliniska symptom som kan kopplas till en svår form av spädbarnsepilepsi med MPSI (Migrating Partial Seizures of Infancy).

− Epilepsi förekommer i många olika former. Man har tidigare sett en association till KCC2, bland annat genom att proteinet nedregleras efter hjärnskador vilket ökar benägenheten för kramper, men säkra bevis för denna sjukdomsmekanism har saknats. Genom vår upptäckt har vi bevisat att defekt funktion av KCC2 kan orsaka epilepsi, och därmed att en obalans i hjärnans reglering av kloridjoner kan ligga bakom sjukdomen. Nu återstår att utreda hur vanlig denna obalans är i vanligare former av epilepsi, säger Anna Wedell, överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset och professor vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet. KCC2 bygger upp en kloridkanal specifikt lokaliserad i hjärnan och har tidigare visat sig spela en viktig roll för synaptisk inhibition genom att upprätthålla en låg koncentration av kloridjoner i neuronen. Efter födseln ökar normalt sett mängden KCC2 vilket leder till att signalsubstansen GABA, övergår från att vara stimulerande till att bli hämmande. − Mutationer i genen som kodar för KCC2 kan förhindra denna normala utveckling vilket leder till att GABA förblir stimulerande och inte kan bromsa hjärnans signaler. Neuronen får då en elektrisk urladdning då man normalt inte ska ha det, vilket ger upphov till epilepsi, säger Anna Wedell. Genom detaljerade undersökningar av celler som uttrycker den normala och de muterade formerna av KCC2 har forskarna i studien visat att patienternas mutationer har lett till en störd kloridjonreglering och att obalans i detta system därmed ger upphov till svår barnepilepsi, en potentiellt behandlingsbar sjukdom. − Just nu pågår kliniska prövningar med ett läkemedel som, om det fungerar, ska kompensera för den störda regleringen och mildra sjukdomen hos små barn med epilepsi, säger Anna Wedell. Forskningsprojektet finansierades av Vetenskapsrådet, Karolinska Institutet, Stockholms Läns Landsting, Hjärnfonden, samt Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Publikation: "Mutations in SLC12A5 in epilepsy of infancy with migrating focal seizures", Tommy Stödberg, Amy McTague, Arnaud Ruiz, Hiromi Hirata, Juan Zhen, Philip Long, Irene Farabella, Esther Meyer, Atsuo Kawahara, Grace Vassallo, Stavros Stivaros, Magnus Bjursell, Henrik Stranneheim, Stephanie Tigerschiöld, Bengt Persson, Iftikhar Bangash, Krishna Das, Deborah Hughes, Nicole Lesko, Joakim Lundeberg, Rodney Scott, Annapurna Poduri, Ingrid Scheffer, Holly Smith, Paul Gissen, Stephanie Schorge, Maarten Reith, Maya Topf, Dimitri Kullmann, Robert Harvey, Anna Wedell, and Manju Kurian, Nature Communications, online 3rd August 2015, doi: 10.1038/NCOMMS9038.