Nytt generellt koncept för behandling av cancer

- För att påskynda utvecklingen av den här behandlingsprincipen och så snabbt som möjligt komma vidare till kliniska studier på patienter arbetar vi med en öppen innovationsmodell. Redan innan publicering har vi skickat ut en hämmare av MTH1-enzymet för testning till forskargrupper i hela världen, säger Thomas Helleday, innehavare av Söderbergprofessuren vid Karolinska Institutet, som lett studien. Under de senaste decennierna har utveckling av nya cancerläkemedel riktat in sig på att slå mot specifika genetiska defekter i cancerceller. Sådana läkemedel kan vara effektiva, men ett problem har varit att cancern utvecklar resistens. I den studie som nu publiceras i Nature presenterar forskarna en generell enzymatisk aktivitet som förekommer i all cancer och som verkar vara oberoende av vilka genetiska förändringar som finns i specifika cancerformer. Forskarlaget visar att alla undersökta cancertumörer behöver MTH1-enzymet för att överleva. På det sättet skiljer sig cancerceller från normala celler, som inte behöver detta enzym över huvud taget. - Bakgrunden är att cancerceller har förändrad ämnesomsättning, vilket gör att fler DNA-byggstenar skadas. MTH1 renar och förhindrar skadade byggstenar att tas in i DNA och där orsakar celldöd, och möjliggör därmed att cancercellerna kan dela sig. Normala celler behöver inte MTH1 eftersom deras DNA-byggstenar är intakta. Denna generella enzymatiska aktivitet i cancerceller öppnar för en helt ny väg att behandla cancer, säger Thomas Helleday. För att ta behandlingskonceptet vidare har forskare inom olika vetenskapliga discipliner vid fem svenska universitet samverkat. De har tagit fram en potent MTH1-hämmare, som selektivt dödar cancerceller i tumörer bortopererade från hudcancerpatienter. En som testat hämmaren är Roger Olofsson Bagge, kirurg vid Sahlgrenska universitetssjukhuset och även knuten till Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs universitet. - När vi såg att tumören från en av mina melanompatienter, som utvecklat resistens mot all nuvarande behandling, faktiskt svarade mycket bra på behandlingen blev vi oerhört lyckliga, det är sällan man får vara med och själv beskåda ett sådant genombrott, säger han. Mycket arbete kvarstår dock innan det är dags för kliniska studier, enligt Thomas Helleday dröjer detta sannolikt något år. För att snabba på utvecklingen har MTH1-hämmaren skickats till forskargrupper över hela världen för testning. I ytterligare en artikel som publiceras i samma nummer av Nature presenterar delar av den svenska forskargruppen tillsammans med kollegor i Österrike och Storbritannien resultat som visar att även tidigare identifierade substanser som dödar cancerceller fungerar genom att hämma MTH1-enzymet, något som alltså inte varit känt förrän nu. - Att redan existerande anticancersubstanser slår mot MTH1 visar att konceptet verkligen fungerar. När vi nu förstår mekanismen, kan vi utveckla väldigt selektiva hämmare. Det har funnits en skepsis mot att den akademiska forskningen på allvar kan bidra till läkemedelsutveckling, här visar vi att vi både vill och kan bidra, säger Thomas Helleday. Forskarlaget bakom resultaten är koncentrerat till Science for Life Laboratory (SciLifeLab), som på regeringens uppdrag nyligen satt upp en nationell forskningsplattform för läkemedelsutveckling. De svenska universitet som deltagit i samarbetet utöver Karolinska Institutet och Sahlgrenska Akademin/Göteborgs universitet är Uppsala universitet, Linköpings universitet och Stockholms universitet. Samarbeten har också inletts med forskningsanläggningarna SP Process Development och SweTox som skapats efter nedläggningen av AstraZeneca i Södertälje. Forskningen har framförallt finansierats av Torsten Söderbergs stiftelse, Ragnar Söderbergs stiftelse samt Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Publikationer:

• ”MTH1 inhibition kills cancer by preventing sanitation of the dNTP pool”, Helge Gad, Tobias Koolmeister, Ann-Sofie Jemth et al., Nature, online 2 April 2014, doi: 10.1038/nature13181.
• ”Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as anticancer strategy”, Kilian V. M. Huber, Eidarus Salah, Branka Radic et al., Nature, online 2 April 2014, doi: 10.1038/nature13194.

Se en film om projektet på YouTube

Mer om SciLifeLab

Mer om Thomas Helledays forskning