Genetiker utmanar teorin om hur celler behåller sin identitet

Polycomb-proteiner hjälper cellen att hålla vissa gener permanent avstängda när den delas. Därmed hjälps cellen att minnas sin identitet, till exempel att en hudcell fortsätter vara en hudcell. I över 20 år har forskare trott att en särskild kemisk förändring på ett av cellens byggnadsproteiner, histon H2A, spelar en nyckelroll i denna process.

Men den nya studien från Umeå universitet visar att denna förklaring inte stämmer.

Bananflugan klargör effekterna

Bananfluga är en modellorganism som ofta används eftersom dess arvsmassa är enklare att analysera än människans. Forskarteamet studerade ett protein från bananflugan Drosophila melanogaster som motsvarar människans PCGF3-protein. De gav genen som kodar för detta protein namnet Siesta. Proteinet ingår som en komponent i en grupp Polycomb-relaterade komplex som länge har ansetts bidra till genavstängning.

– Vi blev förvånade när vi såg att Siesta inte alls behövs för att stänga av utvecklingsgener, trots att det står för merparten av all H2A-modifiering i arvsmassan, säger Yuri Schwartz, universitetslektor vid Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet, som lett projektet.

Hos däggdjur finns sex liknande PCGF-proteiner som ofta tar över varandras funktioner, vilket gör det svårt att studera dem var för sig. Bananflugan har bara tre, vilket gav forskarna ett unikt tillfälle att skilja effekterna åt.

– Det är just flugans genetiska enkelhet som gjorde det möjligt att se vad Siesta faktiskt gör och inte gör, förklarar förstaförfattaren Tatyana Kahn, Staff scientist på Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet.

Hennes slutsats är tydlig:

– Våra data visar att modifieringen av H2A inte är den generella minnesmekanism man länge trott.

Det är därför först nu, genom att använda sig av flugmodellen, som forskarna kunnat visa att Siesta-komplex inte fungerar som en del av Polycomb-systemets repressiva maskineri.

En helt annan oväntad funktion

Forskarna gjorde dessutom en överraskande upptäckt. När Siesta saknas påverkades fluglarvernas rörelseförmåga och de blir långsamma och rör sig ryckigt.

Detta har inget med genavstängning att göra, vilket tyder på att Siesta har en helt annan biologisk roll än den man tidigare kopplat till Polycomb-systemet, cellens ”genminne”.

Föreslår att omdefiniera

Den nya kunskapen får bredare konsekvenser. I dag grupperas alla så kallade RING1-baserade komplex ihop som varianter av Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1). Forskarna menar att detta synsätt är missvisande.

– Våra resultat visar att Siesta-komplexen inte fungerar som en del av Polycomb-systemet. Det är dags att uppdatera hur vi definierar PRC1, säger Yuri Schwartz.

Om H2A-modifieringen inte är central för cellens minne återstår en viktig fråga: fäster Polycomb-proteiner i stället sina kemiska markörer på helt andra, ännu okända mål? Studien ger forskarvärlden nya verktyg för att undersöka just detta och öppnar dörren för att skriva om ett av cellbiologins kapitel.

Studien är utförd inom forskarnätverket Epigenetic Cooperation North (EpiCoN) https://epicon.nu/ vid Umeå universitet. Detta nätverk arbetar för att främja samarbete och utvecklingen av internationellt konkurrenskraftig forskning inom epigenetik, kromatinstruktur och genreglering, med tillämpningar på både grundläggande och kliniskt relevanta problem.