Stor kartläggning av ärftliga skillnader i immunsystemet

– Vi visar att generna som gör det möjligt för kroppen att bilda antikroppar varierar mer än man tidigare trott och att det inkluderar både enskilda genvarianter och variation i antalet kopior vi har av vissa gener, säger Gunilla Karlsson Hedestam, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, som lett forskningen.

Antikroppar, eller immunglobuliner (IG), produceras av immunförsvarets B-celler och är centrala för att upptäcka och neutralisera främmande ämnen. I den första studien har forskarna utvecklat en ny sekvenseringsmetod, ImmuneDiscover, för att kartlägga antikroppsgener hos 2 486 personer från 25 befolkningsgrupper världen över. Metoden gör det möjligt att analysera genetiskt svåråtkomliga regioner i arvsmassan.

Kan bidra till infektionskänslighet

Den mest överraskande upptäckten var ett vanligt förekommande bortfall av sex närliggande IGHD‑gener som fanns i olika frekvens i olika populationsgrupper. IGHD-gener kodar för en central del av den viktiga strukturen som antikroppar använder för att känna igen och binda till det främmande ämnet. Avsaknaden av generna förekom i alla populationer men var särskilt vanlig hos personer med östasiatiskt ursprung, där upp till 30 procent hade bortfall på båda kromosomerna, vilket påverkar vilka typer av antikroppar som produceras.

Studien identifierade också över 300 tidigare okända genvarianter som visade sig finnas i olika frekvens i olika populationsgrupper.

Människans immunsystem har utvecklats under tusentals år, i populationer som lever i vitt skilda miljöer, vilket har resulterat i lokal anpassning av antikroppsgenerna till de dominerande sjukdomarna, förklarar Martin Corcoran, forskare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.

– Möjligheten att kartlägga dessa gener hos stora grupper av individer kommer att ge ny kunskap om hur medfödda skillnader påverkar vår fysiologi vid en rad olika tillstånd, allt från infektioner och autoimmuna sjukdomar till cancer, och inte minst förklara vår arts immunologiska historia kodad i vårt DNA, säger han.

Vissa antikroppssvar kan utebli

I den andra studien har forskarna, i samarbete med Scripps Research Institute i USA, undersökt hur genetiska skillnader påverkar immunsvaret mot influensavirus. Med en ny teknik kallad ISCAPE utvecklad av Karlsson Hedestams grupp, kunde de analysera enskilda B‑celler från fyra friska vuxna och identifiera vilka antikroppsgener som aktiveras när kroppen möter influensans ytprotein, hemagglutinin (HA).

Analysen visade stora skillnader mellan individer. En vanlig genetisk variant visade sig påverka möjligheten att bilda en viss klass av neutraliserande antikroppar mot den del av HA som viruset använder för att binda till våra celler. Forskarna visade också att många av de neutraliserande antikropparna krävde någon av de IGHD-gener som saknas hos många individer, speciellt antikroppar som binder till den mer stabila stamregionen av HA – en struktur som är viktig för utvecklingen av brett skyddande influensavacciner.

– Vi ser att vissa antikroppssvar är möjliga bara hos personer med specifika genvarianter. Det visar hur viktigt det är att ta hänsyn till genetisk mångfald när man utformar vacciner som ska fungera globalt, säger Gunilla Karlsson Hedestam.

Ny resurs för forskare

Som del av den första studien, har forskarna tillsammans med Data Science Node inom precisionsmedicin och diagnostik på SciLifeLab, byggt en öppen resurs kallad KIARVA (Karolinska Institutet Adaptive Immune Receptor Gene Variant Atlas), som tillgängliggör information om antikroppsgenernas variation i världens befolkningar. Genom KIARVA kan forskare se hur vanliga olika genvarianter är i olika delar av världen, för att underlätta framtida studier om infektionskänslighet, vaccinrespons och rollen av variation i antikroppsgener för autoimmuna sjukdomar.

Båda studierna finansierades av Vetenskapsrådet, Europeiska forskningsrådet (ERC) och Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse. Alexandra Fischer, doktorand vid Karolinska Institutet, och Martin Corcoran är delade försteförfattare till den andra studien, som även finansierats av SciLifeLab och amerikanska National Institutes of Health. Martin Corcoran och Gunilla Karlsson Hedestam är grundare av ImmuneDiscover Sweden AB och har lämnat in patentansökan för teknikerna som använts i studierna.

Publikationer

“Ultra-high-throughput IGH genotyping of 25 global populations reveals population-biased allelic diversity and homozygous V and D gene deletions”Martin Corcoran, Sanjana Narang, Mateusz Kaduk, Mark Chernyshev, Anna Färnert, Christopher Sundling, Gunilla B. Karlsson Hedestam, Immunity, online 16 mars 2026, doi: 10.1016/j.immuni.2026.01.026.

”Genetically diverse influenza antibodies highlight the role of IG germline gene variation and informs population-comprehensive vaccine strategies”Alexandra Fischer, Martin Corcoran, Philip Brouwer, Mark Chernyshev, Rebecca Gillespie, Andrea Nicoletti, Johannes Loeffler, Ioannis Zygouras, Pradeepa Pushparaj, Alesandra Rodriguez, Sanjana Narang, Marit van Gils, Xaquin Castro Dopico, Masaru Kanekiyo, Andrew Ward, Julianna Han, Gunilla B. Karlsson Hedestam, Immunity, online 26 mars 2026, doi: 10.1016/j.immuni.2026.03.002.