Ny genanalys förbättrar diagnostiken av intellektuell funktionsnedsättning

- Tekniksprånget inom genetisk diagnostik har gjort att man under de senaste åren har funnit många nya genetiska avvikelser som orsakar intellektuell funktionsnedsättning. I dagsläget finns mer än 800 olika diagnoser beskrivna i litteraturen vilket gör att det kan ta lång tid att ställa diagnos, säger Anna Lindstrand, docent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet och specialistläkare i klinisk genetik vid Karolinska Universitetssjukhuset.

Uppskattningsvis 1,5 procent av Sveriges befolkning har en intellektuell funktionsnedsättning, som i de flesta fall orsakas av genetiska förändringar. Det kan röra sig om alltifrån små punktmutationer (ett eller några få baspar) inne i enskilda gener eller upprepning av några baspar, till större strukturella kromosomförändringar som omfattar en eller flera gener.

Idag erbjuds de flesta individer med intellektuell funktionsnedsättning en klinisk utredning som innefattar genetiska analyser med så kallad gendos-array och DNA-analys avseende Fragilt X-syndrom. Med dessa tester får cirka 12 procent en molekylär orsaksdiagnos. Utifrån den kliniska bilden beställs sedan andra genetiska tester, från analys av enstaka gener till analys av hela arvsmassan (helgenomsekvensering).

I den aktuella studien har forskarna utvecklat egna analysverktyg som i kombination med helgenomsekvensering upptäcker både punktmutationer, strukturella kromosomavvikelser och upprepningar (expansioner).

Forskarna genomförde parallellt både gendos-array och helgenomsekvensering för 100 individer och kunde då visa att mer än dubbelt så många patienter (27 procent) kunde få en orsaksdiagnos med deras egenutvecklade helgenomanalys jämfört med array-tekniken.

- Helgenomsekvensering har på kort tid blivit så pass billigt att det nu kan användas som ett allsidigt test för att hitta olika genetiska förändringar. Kostnaden för att sekvensera en människas hela arvsmassa är nu bara marginellt dyrare än andra genetiska analyser som används idag för att hitta genetiska avvikelser, säger Anna Lindstrand.

Som ett av de första kliniska laboratorierna i världen kommer Karolinska Universitetslaboratoriet nu att införa helgenomsekvensering som första linjens kliniska diagnostik vid intellektuell funktionsnedsättning.

Forskningen är ett multidisciplinärt samarbete genom Karolinska Undiagnosed Diseases Program (K-UDP) som består av forskargruppen Rare Diseases (institutionen för molekylär medicin och kirurgi, KI) och kliniker från Klinisk genetik, Centrum för medfödda metabola sjukdomar och andra specialiteter på Karolinska Universitetssjukhuset samt Genomic Medicine Center Karolinska (GMCK) och Clinical genomics (Science for Life Laboratory). Syftet med samarbetet har under de senaste åren varit att förbättra diagnostiken av sällsynta syndrom, skelettdysplasier, neuromuskulära sjukdomar, metabola sjukdomar, immunbrister och isolerad intellektuell funktionsnedsättning. Specifikt har fokus varit att utveckla och fördjupa analysen av helgenomsekvenseringsdata för att kunna identifiera fler typer av genetiska avvikelser med detta test.

Forskningen finansierades av SciLifeLab, Region Stockholm, Vetenskapsrådet, Hjärnfonden, Bertil Hållstens Forskningsstiftelse, Karolinska Institutet (KID-medel), Kungliga Fysiografiska Sällskapet i Lund och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Publikation: ”From cytogenetics to cytogenomics: whole-genome sequencing as a first line test comprehensively captures the diverse spectrum of disease-causing genetic variation underlying intellectual disability”. Anna Lindstrand, Jesper Eisfeldt, Maria Pettersson, Claudia M. B. Carvalho, Malin Kvarnung, Giedre Grigelioniene, Britt-Marie Anderlid, Olof Bjerin, Peter Gustavsson, Anna Hammarsjö, Patrik Georgii Hemming, Erik Iwarsson, Maria Johansson Soller, Kristina Lagerstedt-Robinson, Agne Lieden, Måns Magnusson, Marcel Martin, Helena Malmgren, Magnus Nordenskjöld, Ameli Norling, Ellika Sahlin, Henrik Stranneheim, Emma Tham, Josephine Wincent, Sofia Ygberg, Anna Wedell, Valtteri Wirta, Ann Nordgren, Johanna Lundin, Daniel Nilsson. Genome Medicine, online 7 november 2019, doi: 10.1186/s13073-019-0675-1.