Genterapi med CRISPR-teknik kan öka risken för cancer

CRISPR-Cas9 är ett molekylärt maskineri som först upptäcktes i bakterier och som kan programmeras att på en exakt plats i genomet klippa av DNA. Gensaxen kan användas för att korrigera felaktiga delar i DNA:t och utvärderas för närvarande i kliniska prövningar i USA och Kina i syfte att behandla cancer. Inom kort startar även försök att behandla ärftliga blodsjukdomar och sicklecellanemi.

Två oberoende studier publicerade i tidskriften Nature Medicine, varav en från Karolinska Institutet i samarbete med Helsingfors universitet, visar nu att terapeutisk tillämpning av genredigeringsverktyget kan öka risken för cancer. I laboratorieförsök med mänskliga celler visar forskarna att CRISPR-Cas9 aktiverar ett protein kallat p53, som fungerar som cellens ”första hjälpen” vid skador på DNA. När p53-proteinet är aktivt blir CRISPR-Cas9-genredigeringen mindre effektiv. Celler som saknar p53 eller inte kan aktivera proteinet får därför bättre resultat av genredigeringen. Tyvärr är brist på p53 också känt för att bidra till att celler börjar växa okontrollerbart och omvandlas till cancerceller.

- Genom att plocka ut celler som med hjälp av CRISPR-Cas9-tekniken lyckats reparera den skadade gen som vi tänkt reparera, kan vi också oavsiktligt komma att välja celler utan funktionellt p53. Om cellerna sedan transplanteras in i en patient kan de ge upphov till cancer, vilket skapar oro kring säkerheten med CRISPR-baserade genterapier, säger Emma Haapaniemi, forskare vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet och delad försteförfattare till studien.

Forskarna framhåller samtidigt att CRISPR-Cas9 är ett kraftfullt verktyg med fantastisk terapeutisk potential.

- Liksom alla medicinska behandlingar kan CRISPR-Cas9-baserade terapier ha biverkningar som patienter och vårdgivare bör vara medvetna om. Vår studie tyder på att det framtida arbetet avseende mekanismer som utlöser p53 som svar på CRISPR-Cas9 kommer att vara avgörande för att förbättra behandlingens säkerhet, säger Bernhard Schmierer, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, chef för avdelningen High Throughput Genome Engineering Facility (HTGE) vid Science for Life Laboratory (SciLifeLab) och en av studiens huvudförfattare.

Delar av studien genomfördes vid det SciLifeLab-finansierade centret National Genomics Infrastructure. Forskningen har även fått stöd av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Cancerfonden, Barncancerfonden och Finlands Akademi.

Publikation: ”CRISPR/Cas9-genome editing induces a p53-mediated DNA damage response”. Emma Haapaniemi, Sandeep Botla, Jenna Persson, Bernhard Schmierer och Jussi Taipale. Nature Medicine, online 11 juni 2018, doi: 10.1038/s41591-018-0049-z.