Ny gen bakom läpp- och gomspaltsyndrom identifierad

Läpp- och gomspalt hör till de vanligaste missbildningarna hos nyfödda och kan förekomma var för sig eller tillsammans. Spalter kan förekomma tillsammans med andra missbildningar och då vara del i ett syndrom. Det finns fler än 350 syndrom där spaltbildning ingår i symtombilden, varav Van der Woudes syndrom (VWS) är det vanligaste. Cirka 70 procent av individerna med VWS har en mutation i en gen som kallas interferon regulatory factor 6 (IRF6).

Genom ett internationellt samarbete mellan forskare i Sverige, USA, Finland och Israel har nu en andra gen kopplad till VWS upptäckts. Forskarna började med att göra en så kallad genetisk kopplingsstudie på en stor familj från Finland. Familjen hade diagnosticerats med VWS, men man hade inte hittat några mutationer i IRF6. Genom att jämföra arvsmassan hos drabbade individer med arvsmassan från friska familjemedlemmar identifierade forskarna en gen, Grainy-head like 3 (GRHL3), som var muterad hos de drabbade familjemedlemmarna. Samma gen visade sig vara förändrad i ytterligare sju familjer med VWS där inga IRF6-mutationer hittats tidigare.

- Upptäckten av en ny gen, GRHL3, som ligger bakom en del fall av den vanligaste formen av syndromisk läpp- och gomspalt innebär att forskare och läkare som har samlingar av familjer eller individer med läpp- och gomspalt nu kan leta efter mutationer i denna gen. På samma sätt som för IRF6, kan en eller flera genetiska varianter av GRHL3 visa sig vara kopplade till ökad risk för spalter i icke-syndromiska fall, säger Myriam Peyrard-Janvid, vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, som lett det stora forskningssamarbetet.

För att ytterligare undersöka GRHL3:s roll vid orala missbildningar samarbetade sex laboratorier med att studera mänskliga mutationer i denna gen i zebrafisk och mus. De fann att i musembryon som saknar GRHL3 kan inte gommen bildas normalt och djuren föds med en spalt. GRHL3-genen kodar för en transkriptionsfaktor som i sin tur regleras av IRF6. Forskarna drar slutsatsen att båda generna behövs för att gommen ska bildas korrekt, och att generna troligtvis fungerar i olika signalvägar som går samman. Resultaten belyser vikten av att studera även patienter med sällsynta sjukdomar för att öka vår förståelse för sjukdomsmekanismer.

Forskningen som utförts vid Karolinska Institutet har finansierats med anslag från Vetenskapsrådet och Sigrid Jusélius Stiftelse.

Publikation: ”Dominant mutations in GRHL3 cause Van der Woude syndrome and disrupt oral periderm Development”, Myriam Peyrard-Janvid, Elizabeth J. Leslie, Youssef A. Kousa, Tiffany L. Smith, Martine Dunnwald, Måns Magnusson, Brian A. Lentz, Per Unneberg, Ingegerd Fransson, Hannele K. Koillinen, Jorma Rautio, Marie Pegelow, Agneta Karsten, Lina Basel-Vanagaite, William Gordon Bogi Andersen, Thomas Svensson, Jeffrey C. Murray, Robert A. Cornell, Juha Kere, and Brian C. Schutte, American Journal of Human Genetics, online ahead of print 19 December 2013, publishing in January 02, 2014 issue.